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1965年11月22日、コペンハーゲンのオスターブロ生まれ。父ヘニング・ミケルセン（Henning Mikkelsen）は銀行員、母ベンテ・クリスチャンセン（Bente Christiansen）は看護師。兄のラース・ミケルセン（Lars Mikkelsen）も俳優である。
短編映画数作に出演した後、1996年に『プッシャー』で劇場映画デビュー。2004年の『キング・アーサー』でハリウッドに進出し、2006年に公開された『007 カジノ・ロワイヤル』で悪役のル・シッフルを演じて知名度を高めた。
その後、2012年に出演した『偽りなき者』では、第65回カンヌ国際映画祭の男優賞を受賞し、2013年からの海外ドラマシリーズ『ハンニバル』で演じたハンニバル・レクター役で、その人気を不動のものとした。
その後も、『ドクター・ストレンジ』（2016）ではヴィラン・カエシリウスを演じ、ダイナミックなアクションシーンも披露し、その他にも、『ローグ・ワン/スター・ウォーズ・ストーリー』（2016）に出演するなど活躍を続け、2020年11月、ジョニー・デップの後任として『ファンタスティック・ビースト』シリーズ第3弾でゲラート・グリンデルバルドを演じることが決まった。
私生活では振付師ハンネ・ヤコブセンと2000年に結婚、2人の子供ヴァイオラ（Viola）とカール（Carl）を設けている。
【トリビア】
・1937年製の「ニンバス」を所有。ただしこのニンバスは「箒」ではなく、デンマークの「オートバイ」(笑)。（マッツさんは大のバイク好き）インタビュー
・俳優になるまでの8年間、プロのダンサーだった。
・デンマークのさまざまな女性誌や新聞の投票で「デンマークで最もセクシーな男性」に選ばれたことがある。
・デンマークの女性誌では「世界で最もセクシーな男性」に選ばれたこともある。
・名前は、日本では「マッツ・ミケルセン」と呼ばれているが、IMDbによると正確には「マス・ミ(ッ)ケルゼン」と発音するそう。
Madsはクリスマスの「マス」、Mikkelsenは金属のNickelニッケルのNをMに替えた音＋senは「zenゼン」と発音する。ただし本人は何と呼ばれても「気にしないね。カッコイイ感じがする」と、こだわってない模様。
・スウェーデンのヨーテボリで1年間ダンス（バレエ）を学んだため、スウェーデン語を流暢に話す。曰く「デンマーク語でスウェーデン人に話しかけても、ニコニコしてうなずかれるだけで、それに飽きたのでスウェーデン語を学んだ」とのこと(笑)。
Based on IMDｂ
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